Enhancement of Glutamate Uptake as Novel Antiseizure Approach: Preclinical Proof of Concept
Krzysztof Kamiński, Katarzyna Socała, Michał Abram, Marcin Jakubiec, Katelyn L. Reeb, Rhea Temmermand, Mirosław Zagaja, Maciej Maj, Magdalena Kolasa, Agata Faron‐Górecka, Marta Andres‐Mach, Aleksandra Szewczyk, Mustafa Q. Hameed, Andréia C. K. Fontana, Alexander Rotenberg, Rafał M. Kamiński
Annals of Neurology 2025, 97(2):344–357. doi: 10.1002/ana.27124
Praca opisuje zaawansowane badania przedkliniczne związku o symbolu (R)-AS-1 (iQ-007, iQure Pharma) opracowanego przez zespół prof. Krzysztofa Kamińskiego z Wydziału Farmaceutycznego UJ CM w Krakowie. Związek ten posiada unikalny mechanizm działania, dotychczas nieopisany dla leków przeciwpadaczkowych. (R)-AS-1 został zidentyfikowany jako pierwszy w klasie („first-in-class”) małocząsteczkowy, wysoce selektywny pozytywny allosteryczny modulator transportera EAAT2 (GLT-1) dla glutaminianu. Związek (R)-AS-1 odznaczał się szerokim spektrum działania przeciwdrgawkowego, który oceniany był z wykorzystaniem szeregu zwierzęcych modeli drgawek i padaczki w ramach programu ETSP (Epilepsy Therapy Screening Program) NINDS, NIH, USA (https://www.ninds.nih.gov/current-research/focus-disorders/epilepsy-research/epilepsy-therapy-screening-program-etsp). W badaniach in vitro ( R)-AS-1 zwiększał wychwyt glutaminianu, a po wielokrotnych podaniu in vivo nie zaobserwowano wpływu na ekspresję GLT-1. Związek był dobrze tolerowany i odznaczał się korzystnym profilem bezpieczeństwa.
Transporter EAAT2 (GLT-1), obecny przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym, jest głównym transporterem usuwającym nadmiar glutaminianu z przestrzeni synaptycznej. Patologiczne nagromadzenie glutaminianu w przestrzeni synaptycznej prowadzi do ekscytotoksyczności, która jest powszechną cechą padaczki, a także wielu innych chorób neurologicznych, neurodegeneracyjnych i psychiatrycznych. Normalizacja poziomu glutaminianu przez (R)-AS-1 może zatem stanowić nowatorskie podejście terapeutyczne w leczeniu padaczki i wielu innych chorób ośrodkowego układu nerwowego.
W badaniach nad (R)-AS-1 uczestniczyły grupy badawcze z jednostek krajowych (m.in. z UJ CM, UMCS, Instytutu Medycyny Wsi w Lublinie, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie), a także z zagranicznych (Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, University of Oslo, Drexel University College of Medicine, University of Pittsburgh - School of Medicine, University of Utah Health, Harvard University - Harvard Medical School) oraz National Institute of Neurological Diseases and Stroke.
Warto również nadmienić, że styczniu 2025 roku amerykańska instytucja rządowa U.S. Food and Drug Administration (FDA) nadała cząsteczce iQ-007 status leku sierocego w leczeniu zespołu Draveta, czyli ciężkiej uwarunkowanej genetycznie encefalopatii padaczkowej pojawiającej się we wczesnym dzieciństwie.
