Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej został powołany do życia w trzy miesiące po wyzwoleniu Lublina spod okupacji hitlerowskiej. W Lublinie zebrała się grupa pracowników naukowych, głównie z ośrodka lwowskiego oraz uczeni, którzy przeżyli okupację na Lubelszczyźnie. Niektórzy przedstawiciele nauk humanistycznych podjęli pracę w Katolickim Uniwersytecie Lubelskim. Przedstawiciele dyscyplin przyrodniczych i medycznych rozpoczęli we wrześniu 1944 r. cykl wykładów powszechnych z różnych dziedzin wiedzy, prowadzonych w gmachu Gimnazjum im. Jana Zamoyskiego. W gronie tych uczonych narodziła się koncepcja utworzenia w Lublinie państwowej szkoły wyższej. 23 października 1944 r. na posiedzeniu Polskiego Komitetu Wyzwolenia Narodowego zdecydowano, że nową placówką naukową będzie Uniwersytet, mający za patronkę Marię Curie-Skłodowską.
Powołany do życia Uniwersytet składał się z czterech Wydziałów: Lekarskiego, Rolnego, Weterynaryjnego i Przyrodniczego. Kilka miesięcy później utworzono kolejny, piąty Wydział Farmacuetyczny. Rektorem mianowany został prof. Henryk Raabe. 9 stycznia 1945 r. w Auli Gimnazjum im. Staszica zainaugurowano pierwszy rok akademicki. Na studia zgłosiło się 806 studentów, z tego 676 na rok pierwszy. Nauczało ich 42 profesorów i 80 asystentów.
W 1945 r. przydzielono Uniwersytetowi kilka budynków zwolnionych przez wojsko. Swoich lokali użyczyły także lubelskie szkoły i szpitale. Obok codziennej pracy, toczyły się dyskusje na temat profilu i przyszłości Uczelni. Przeważały głosy wskazujące na potrzebę organizacji Uniwersyetetu o pełnym zakresie dziedzin naukowych i kierunków studiów. Wyrazem tej idei było powołanie przy Wydziale Przyrodniczym sekcji filozoficznej, pedagogiczno-psychologicznej i etnograficzno-archeologicznej.
Z entuzjazmem środowisko uniwersyteckie przyjęło decyzję Rady Miasta Lublin z 3 kwietnia 1946 r. przekazującą pod przyszłą rozbudowę Uczelni grunty o powierzchni 17,3 ha jako działkę niepodzielną w zachodniej części miasta. W 1949 r. dodano większe obszarowo grunty sąsiednie, tworząc teren o powierzchni 80 ha, na którym zbudowano miasteczko akademickie. Jego budowa była realizacją wizji prof. Raabego, marzącego o stworzeniu "lubelskiego Oxfordu".
Pierwsze pięć lat Uniwersytet pracował w niezmienionej strukturze organizacyjnej. Kompletowano wówczas aparaturę naukową, gromadzono księgozbiór, organizowano Bibliotekę Uniwersytecką. 10 maja 1946 r. Senat podjął uchwałę o wydawaniu czasopisma "Rocznik Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej" (od 1949 r. "Annales Universitatis Mariae Curie-Skłodowska"), którego pierwszym redaktorem był prof. Jan Mydlarski.
Decyzje władz centralnych z lat 1948-1949 dotyczące nauki wpłynęły na zmiany organiacyjne. W 1949 r. utworzono Wydział Prawa. W roku 1950 wydzielono z Uczelni Wydziały Lekarski i Farmaceutyczny, które dały początek Akademii Lekarskiej (późniejsza Akademia Medyczna, dzisiaj Uniwersytet Medyczny). W 1952 r. Wydział Matematyczno-Przyrodniczy podzielono na dwa: Matematyki, Fizyki i Chemii oraz Biologii i Nauk o Ziemi. W sierpniu 1952 r. powołano do życia Wydział Humanistyczny, a w 1953 r. Wydział Zootechniczny. Z kolei w 1955 r. wydzielono z Uniwersytetu Wydziały: Rolny, Weterynaryjny i Zootechniczny, z ktrórych utworzono Wyższą Szkołę Rolniczą (późniejszą Akademię Rolniczą, obecnie Uniwersytet Przyrodniczy).
Lata następne przyniosły stopniowy wzrost liczby pracowników naukowych i studentów. Powołano do życia nowe kierunki, głównie na Wydziale Humanistycznym. W 1965 r. utworzono Wydział Ekonomiczny.
Lata 60. i 70. przyniosły znaczną rozbudowę miasteczka uniwersyteckiego. Powstały nowe gmachy dla Wydziałów, budynek Biblioteki Międzyuczelnianej, Domy Studenckie, Chatka Żaka i hala sportowa. Przyczyniło się to do rozszerzenia możliwości kształcenia i prowadzenia badań naukowych. Wielkim budowniczym, inicjatorem i realizatorem tych przedsięwzięć był ówczesny Rektor UMCS prof. Grzegorz Leopold Seidler. 3 października 1964 r. na placu nazwanym imieniem Patronki UMCS, pomiędzy gmachami Fizyki, Chemii a Kolegium Humianistycznym, odsłonięto pomnik Marii Curie-Skłodowskiej autorstwa Mariana Koniecznego. Pomnik został wzniesiony z inicjatywy Senatu Uczelni, a jego odsłonięcie było kulminacyjnym momentem uroczystych obchodów 20-lecia Uniwersytetu, a jednocześnie 30-lecia śmierci Patronki.
W roku srebrnego jubileuszu, tj. w 1969 r., Uniwersytet rozszerzył swoją działalność poza Lublin. Punkty konsultacyjne istniały już wcześniej, a wówczas utworzono Filie w Rzeszowie i Białej Podlaskiej. Ta ostatnia szybko zerwała związek z UMCS, wiążąc się z Akademią Wychowania Fizycznego w Warszawie. Filia rzeszowska odeszła dopiero do utworzonego w 2001 r. Uniwersytetu Rzeszowskiego.
W roku 1970, w ramach reformy struktury organizacyjnej szkół wyższych, przeprowadzono reorganizację Uniwersytetu. W miejsce 77 katedr utworzono 21 instytutów (w tym 2 międzyuczelniane), dzielących się na zakłady organizujące działalność dydaktyczną i naukową. W 1973 r. z Wydziału Humanistycznego wydzielono sekcję pedagogiczną, która po połączeniu z Wyższym Studium Nauczycielskim przekształciła się w Wydział Pedagogiki i Psychologii.
Taka struktura przetrwała do 1989 r., który dał początek dużym zmianom w Uniwersytecie. Wydział Matematyki, Fizyki i Chemii został podzielony na Wydział Chemii oraz Wydział Matematyczno-Fizyczny, do którego nazwy dodano w 2001 r. trzeci człon - Informatyczny. W 1989 r. z Wydziału Pedagogiki i Psychologii wydzielono Instytut Wychowania Artystycznego. W 1990 r. powstał Wydział Filozofii i Socjologii, natomiast w 1993 r. dotychczasowy Instytut Politologii przekształcono w Wydział. W roku 1997 Instytut Wychowania Artystycznego stał się Wydziałem Artystycznym. W latach 2000-2001 utworzono Kolegia Licencjackie UMCS w Białej Podlaskiej, Biłgoraju, Radomiu i Kazimierzu Dolnym, których zadaniem było wspomaganie realizacji zadań dydaktycznych Uniwersytetu poza jego siedzibą.
Kolejne zmiany w strukturze nastąpiły w 2011 r. Wówczas Wydział Biologii i Nauk o Ziemi przekształcono w dwa Wydziały: Biologii i Biotechnologii oraz Nauk o Ziemi i Gospodarki Przestrzennej.
