Pana projekt otrzymał ogromne finansowanie, wynoszące ponad milion złotych, w ramach konkursu Opus 21 Narodowego Centrum Nauki. Bardzo proszę o wyjaśnienie naszym czytelnikom, czego on dotyczy.
Badania dotyczą roli transportera glicyny typu 1 (GlyT1) w patomechanizmie i leczeniu padaczki, a konkretnie zbadamy wpływ wysoce selektywnego inhibitora tego transportera, związku o symbolu SSR 504734, na aktywność drgawkową i potencjał terapeutyczny niektórych obecnie stosowanych w praktyce klinicznej leków przeciwdrgawkowych. Doświadczenia wykonywane będą z wykorzystaniem myszy.
Jaki jest cel badań? Czy mogą one przynieść przełomowe rozwiązania w leczeniu padaczki?
Głównym celem doświadczeń prowadzonych w ramach projektu będzie ocena wpływu SSR 504734 na pobudliwość drgawkową w różnych modelach drgawek, a także w modelu padaczki płata skroniowego, która jest jednym z najczęściej występujących rodzajów padaczki ogniskowej u dorosłych i która często jest oporna na farmakoterapię. Zbadamy ponadto ewentualną zdolność tego związku do hamowania procesu epileptogenezy, czyli zmian przekształcających prawidłowo funkcjonujący mózg w mózg generujący napady padaczkowe. Jest to niezwykle ważne, ponieważ obecnie stosowane leki przeciwdrgawkowe działają tylko objawowo, czyli znoszą całkowicie lub ograniczają liczbę napadów, ale nie zapobiegają rozwojowi padaczki. Ocenimy również wpływ SSR 504734 na często współtowarzyszące osobom chorym na padaczkę zaburzenia psychiczne (np. stany lękowe) i zaburzenia funkcji poznawczych.
Aby lepiej przyjrzeć się mechanizmowi działania badanego związku, przeprowadzone zostaną badania biochemiczne i molekularne. Warto tutaj wspomnieć, że badania molekularne obejmą m.in. ocenę zmian epigenetycznych u zwierząt z padaczką.
Kolejnym celem projektu jest sprawdzenie wpływu blokady transportera glicyny typu 1 za pomocą SSR 504734 na aktywność kilku powszechnie stosowanych leków przeciwdrgawkowych u myszy. Te badania są ważne ze względu na fakt, że leczenie padaczki często ma charakter politerapii, tzn. konieczne jest stosowanie kilku leków przeciwdrgawkowych jednocześnie. Zbadanie interakcji między SSR 504734 a innymi lekami pozwoli odpowiedzieć na pytanie, czy SSR 504734 może być rozważany jako terapia dodana do niektórych leków przeciwdrgawkowych.
Odpowiedź na pytanie, czy wyniki przeprowadzonych badań mogą przynieść przełomowe rozwiązania w leczeniu padaczki, jest trudna. Oczywiście mam nadzieję, że w dalszej perspektywie tak się stanie. Omawiany projekt badawczy wynika z potrzeby poszukiwania nowych, bardziej skutecznych strategii leczenia padaczki, a także z konieczności lepszego poznania mechanizmów leżących u podstaw powstawania tej choroby.
Padaczka jest jednym z najczęściej występujących zaburzeń neurologicznych. Szacuje się, że cierpi na nią aż 1% populacji ludzkiej. Niestety, patomechanizm tej choroby jest wieloczynnikowy i niejasny, a leczenie obarczone wieloma problemami, co stwarza potrzebę dalszych badań. Ten projekt badawczy zrealizowany zostanie z wykorzystaniem zwierząt doświadczalnych. Wyniki eksperymentów na zwierzętach nie mogą być oczywiście bezpośrednio przekładane na praktykę kliniczną. Mogą one jednak stanowić cenną wskazówkę dla innych zespołów badawczych do podjęcia badań klinicznych o podobnej tematyce.
Projekt ma być realizowany wspólnie z naukowcami z Instytutu Farmakologii PAN w ramach konsorcjum, którego liderem będzie UMCS. Kto wchodzi w skład zespołu badawczego? Jak ta współpraca ma wyglądać?
Wszystkie doświadczenia na zwierzętach wykonane zostaną w Katedrze Fizjologii Zwierząt i Farmakologii UMCS, której jestem kierownikiem. Współwykonawcą tej części projektu będzie dr hab. Katarzyna Socała, prof. UMCS, która posiada wieloletnie doświadczenie w pracy z wykorzystaniem zwierzęcych modeli drgawek padaczkowych. Po zakończeniu badań behawioralnych pobierane będę próbki do dalszych analiz biochemicznych i molekularnych, z których część przeprowadzona zostanie w Zakładzie Neurobiologii Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie. Badania te będzie nadzorowała dr hab. Bernadeta Szewczyk, która od wielu lat zajmuje się analizą ścieżek sygnałowych zaangażowanych w patofizjologię chorób ośrodkowego układu nerwowego. Wykonawcą w projekcie będzie również prof. dr hab. Elżbieta Wyska z Wydziału Farmaceutycznego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Prof. Wyska jest wybitną specjalistką w oznaczaniu stężeń leków i innych związków w materiale biologicznym metodami chromatograficznymi.
Projekt, o którym rozmawiamy, stanowi kontynuację prowadzonych przez Pana badań, czy może otwiera zupełnie nowy rozdział?
Poniekąd jedno i drugie. Projekt dotyczy związku, który poprzez blokowanie transportera glicyny typu 1 wywiera wpływ na poziom tego neuroprzekaźnika w szczelinach synaptycznych mózgu. Glicyna pełni podwójną rolę w ośrodkowym układzie nerwowym: z jednej strony działa jako neuroprzekaźnik hamujący, a z drugiej jako tzw. ko-agonista pobudzających receptorów NMDA. Receptor ten jest przedmiotem moich zainteresowań naukowo-badawczych od wielu lat. Przeprowadziłem liczne badania oceniające potencjał przeciwdrgawkowy różnych ligandów receptora NMDA, ze szczególnym zwróceniem uwagi na ligandy miejsca glicynowego. Wyniki tych doświadczeń były podstawą mojej rozprawy habilitacyjnej.
Następnie swoją uwagę skierowałem na związki, które bezpośrednio wpływają na poziom glicyny, czyli na inhibitory transportera glicyny typu 1. Na podstawie badań wstępnych różnych związków z tej grupy (w tym sarkozyny, która przeszła liczne próby kliniczne u pacjentów ze schizofrenią) do dalszych doświadczeń wyselekcjonowany został SSR 504734. Tak więc projekt ten jest niejako kontynuacją moich wcześniejszych badań.
Patrząc od innej strony, omawiany projekt otwiera w zasadzie nowy rozdział w badaniach nad padaczką i jej leczeniem, ponieważ dotychczasowe prace nad rolą transportera glicyny typu 1 w mechanizmie powstawania drgawek i rozwoju padaczki są bardzo ograniczone. Rola neurotransmisji glicynergicznej i transportera glicyny typu 1 w padaczce wydaje się niedoceniana zarówno w odniesieniu do patofizjologii padaczki, jak i potencjalnego celu terapeutycznego dla nowych leków przeciwdrgawkowych. W związku z tym uzyskane wyniki pozwolą odpowiedzieć na pytanie, czy blokowanie transportera glicyny typu 1 może stanowić nowy cel terapeutyczny w leczeniu padaczki, a także hamowaniu procesu epileptogenezy.
Udało mi się ustalić, że z wykształcenia jest Pan lekarzem weterynarii. Obecnie natomiast, mówiąc w dużym uproszczeniu, zajmuje się Pan farmakologią. Skąd zatem taka zmiana zainteresowań?
Wbrew pozorom moje zainteresowania badawcze są ukierunkowane i spójne od początku mojej pracy zawodowej. Po ukończeniu studiów na Wydziale Weterynaryjnym Akademii Rolniczej w Lublinie (obecnie Uniwersytet Przyrodniczy), a właściwie już na ostatnim roku studiów podjąłem pracę w Zakładzie Farmakologii, którym kierował wówczas prof. dr hab. Zbigniew Roliński. Szukałem wtedy ścieżki swojego rozwoju naukowego i zainteresowałem się epileptologią eksperymentalną. Chciałbym podkreślić ogromny wpływ, jaki miał na mnie, młodego wówczas naukowca, prof. dr hab. Stanisław Jerzy Czuczwar, pracujący w Katedrze Farmakologii Akademii Medycznej w Lublinie. Jego entuzjazm, wiedza i doświadczenie stały się dla mnie inspiracją do dalszych badań nad padaczką, a nasza współpraca zaowocowała wieloma publikacjami.
Chcąc dalej zgłębiać wiedzę w tej tematyce, trzykrotnie wyjeżdżałem na stypendia zagraniczne, w tym dwukrotnie na stypendium Fundacji Aleksandra von Humboldta, które pozwoliły mi prowadzić zaawansowane badania neurofarmakologiczne w Instytucie Farmakologii, Toksykologii i Farmacji Wyższej Szkoły Weterynaryjnej w Hanowerze pod kierunkiem światowej sławy epileptologa prof. dr. Wolfganga Löschera. Tam nauczyłem się najwięcej i poznałem szereg metod badawczych. Wróciłem do Polski z kilkunastoma publikacjami, z których część stanowiła w 1999 r. podstawę mojej pracy habilitacyjnej, nagrodzonej nagrodą Prezesa Rady Ministrów. Oprócz tego przywiozłem ze sobą nowe metody badawcze i, co nie mniej istotne, aparaturę do prowadzenia tych badań. Dlatego zawsze podkreślam, jak ważne jest dla młodych naukowców szukanie własnych ścieżek rozwoju, nawiązywanie kontaktów naukowych, wyjazdy na długoterminowe stypendia zagraniczne i wprowadzanie poznanych tam metod w macierzystych jednostkach. Z mojej katedry dr hab. Katarzyna Socała, prof. UMCS, również przebywała na stypendium zagranicznym, gdzie poszerzyła i udoskonaliła swój warsztat naukowy, co mnie, jako kierownika, bardzo cieszy.
W tym roku obchodziłem jubileusz 20 lat mojej pracy w UMCS, a to skłania do pewnych refleksji i podsumowań. W 2002 r. otrzymałem propozycję objęcia kierownictwa w ówczesnym Zakładzie Fizjologii Zwierząt UMCS (obecnie jest to Katedra Fizjologii Zwierząt i Farmakologii) i wolną rękę co do tematyki badawczej. Włożyłem ogrom pracy w zorganizowanie katedry właściwie od podstaw, zaangażowałem się w budowę zwierzętarni, wykorzystując doświadczenie zdobyte w Hanowerze. Oczywiście nie do przecenienia jest zaufanie i pomoc, jakie otrzymałem od ówczesnych władz UMCS. Tematyka badawcza oraz metodyka, którą wprowadziłem w naszej katedrze, okazała się trafna. Świadczy o tym choćby uzyskanie kilku grantów oraz szeroka współpraca z naukowymi ośrodkami krajowymi i zagranicznymi.
Najważniejszy jednak z mojego punktu widzenia jest fakt, że wprowadzone przeze mnie tematyka i metodyka badań dały możliwość rozwoju młodym pracownikom. W naszej katedrze, która jest jedną z najmniejszych na Uniwersytecie, zrealizowano 3 doktoraty i 2 habilitacje oraz opublikowano ponad 120 prac z listy JCR w ciągu tych ostatnich 20 lat.
Dużo mówi Pan o tym, jak ważne jest zapewnienie młodym naukowcom możliwości rozwoju. Ogromną rolę w promowaniu naukowych osiągnięć odgrywają bez wątpienia konkursy, w tym te organizowane przez NCN. Dlatego w ramach podsumowania chciałabym zapytać, jak wygląda droga do otrzymania dofinansowania dla własnego projektu i czy trudno ją przebyć?
Duży projekt naukowy wymaga dużego nakładu finansowego. Bez zewnętrznych źródeł finansowania realizacja takiego projektu ze środków uczelni wyższej jest niemożliwa, więc aplikowanie o fundusze na badania jest procesem absolutnie niezbędnym dla naukowca na każdym etapie kariery. Proces ten nie jest łatwy, ale oczywiście wart wysiłku. Pierwszy krok do przygotowania wniosku grantowego to pomysł na badania, czyli zadanie sobie pytania: „co chcę zrobić i dlaczego?”, a kolejne etapy pracy nad wnioskiem to tak naprawdę szukanie odpowiedzi na kolejne pytania: „jakie są szczegółowe cele moich badań, czyli na jakie problemy badawcze chcę uzyskać odpowiedź?”, „jakimi metodami dysponuję, żeby te cele zrealizować?”, „jak mogę je udoskonalić, a może muszę wprowadzić nowe?”, „czy mam odpowiednią aparaturę, czy muszę zaplanować jej zakup?”, „z kim będę współpracował przy realizacji projektu?” i najważniejsze pytanie: „ile to będzie kosztować?”.
Na wczesnym etapie planowania ważne jest również posiadanie wyników badań wstępnych, które pokazują zasadność podjętej tematyki. Najczęściej jest to kontynuacja wcześniejszych badań, a grant umożliwia wprowadzenie nowych metod i doposażenie laboratorium w aparaturę, dlatego pozyskanie funduszy zewnętrznych istotnie wpływa na rozwój całej jednostki naukowej. Sam proces pisania wniosku to żmudne i czasochłonne zajęcie, obejmujące m.in. uzasadnienie zadań badawczych, szczegółowe opisy eksperymentów, opracowanie harmonogramu, oszacowanie kosztów itp. Ale nawet w przypadku braku uzyskania finansowania, czas włożony w przygotowanie wniosku absolutnie nie jest czasem zmarnowanym. Praca nad wnioskiem wymaga ciągłego pogłębiania wiedzy, pozyskiwania informacji i konsultacji ze specjalistami z różnych dziedzin, a to wszystko zaowocuje nie tylko przy pracy nad kolejnym wnioskiem grantowym, ale i ogólnie – w całej dalszej pracy naukowej. W przypadku braku sukcesu istotne jest, żeby się nie poddawać, tylko zastosować do uwag recenzentów, udoskonalać każdy kolejny wniosek i próbować dalej.
Fot. Bartosz Proll
