Czy jest możliwe wynalezienie uniwersalnego leku na raka i co kryje się pod tym hasłem? Czy każdy nowotwór można nazywać rakiem? Jakie wyróżniamy stadia nowotworów i dlaczego tak dużym problemem jest podobieństwo komórek nowotworowych do tych prawidłowych? Zapraszamy do zapoznania się z najnowszym komentarzem eksperckim dra Mateusza Pięta z Katedry Wirusologii i Immunologii UMCS. Tekst powstał w ramach inicjatywy Centrum Prasowego UMCS pn. "Okiem eksperta".
Coraz częściej zdarza nam się słyszeć hasła “Lek na raka odkryty” czy “Naukowcy mają lek na raka”. Co jednak się pod nimi kryje? Zazwyczaj artykuły takie dotyczą osiągnięć naukowców dotyczących udowodnienia aktywności przeciwnowotworowej jakiejś substancji. Zwykle jednak badania są na wczesnym etapie lub taka substancja wykazuje działanie jedynie w warunkach laboratoryjnych bądź w określonym zakresie (np. oddziałuje na jeden dany szlak molekularny związany z kancerogenezą). Czy możemy w takim razie mówić o “leku na raka”? Zdecydowanie nie. Aby dana substancja została wprowadzona jako produkt leczniczy, musi przejść wiele badań i odpowiednich etapów.
Czy w takim razie ktoś w końcu odkryje lek na raka? Moim zdaniem – nie. Oczywiście chodzi tu o produkt, który po podaniu będzie prowadził do wyleczenia pacjenta nowotworowego, niezależnie od typu nowotworu czy jego stadium. Dlaczego zatem jest to moim zdaniem niemożliwe? W tym artykule postaram się odpowiedzieć na to pytanie.
Co kryje się pod hasłem “lek na raka”? Typy nowotworów
W języku potocznym słowa “rak” i “nowotwór” często używane są zamiennie. Należy jednak pamiętać, że nie każdy nowotwór to rak. Rak to nowotwór złośliwy wywodzący się z tkanki nabłonkowej. Pozostałe nowotwory złośliwe to: mięsaki, czerniaki, nowotwory złośliwe układu nerwowego, chłoniaki, białaczki, potworniaki. Każdy z tych nowotworów wywodzi się z innego typu tkanki, a ich rozwój może być odmienny. W obrębie każdej z tych grup wyróżnić można od kilku do nawet kilkudziesięciu podtypów nowotworów. Kancerogeneza pomiędzy tymi grupami znacznie się różni. Wynika to z rodzaju tkanki, z jakiej dany nowotwór się wywodzi. Zupełnie inną fizjologię wykazują komórki nabłonkowe, nerwowe, mięśniowe czy immunologiczne. Procesy w nich zachodzące regulowane są także przez różne szlaki molekularne.
Choroba nowotworowa jest terminem bardzo ogólnym. Oczywiście, komórki wszystkich nowotworów wykazują pewne zbieżne cechy, jednak pod wieloma względami mogą się diametralnie od siebie różnić. Obecnie poznanych i opisanych jest ponad 150 typów nowotworów złośliwych. Mimo wspólnych cech, każdy z nich mógłby być traktowany jako osobny zespół chorobowy.
Badania podstawowe i kliniczne
Wprowadzenie nowej substancji leczniczej na rynek wymaga ogromu badań i środków finansowych. W przypadku terapii przeciwnowotworowych, najczęściej badania zaczynają się od etapu in vitro. Analizy prowadzone są na komórkach w warunkach laboratoryjnych, aby ocenić efekt danej substancji, interakcję z różnymi szlakami molekularnymi, wpływ na komórki prawidłowe, etc. Model taki jest mocno uproszczony, ale pozwala na odrzucenie większości substancji, które na kolejnych etapach nie wykazywałyby aktywności lub były wręcz szkodliwe. Kolejnym etapem są badania in vivo, tj. w żywym organizmie. W tym celu najczęściej wykorzystywane są zwierzęta laboratoryjne. Oczywiście, badania są bardzo skrupulatnie kontrolowane przez Komisje Etyczne. Jeżeli badana substancja wykazuje pożądane działanie na obu tych etapach, może zostać dopuszczona do badań klinicznych, tj. zastosowania u ludzi. W takiej sytuacji u osób z grupy kontrolnej prowadzi się klasyczną terapię (np. chemioterapię), z kolei u osób z grupy badanej – terapię klasyczną w połączeniu z nową terapią. Mitem jest, iż osoby z grupy kontrolnej otrzymują placebo. To znaczy, placebo otrzymują, ale w kontekście nowego leku, jednocześnie przyjmując skuteczny, dopuszczony do rutynowego leczenia, lek (lub terapię). Takie etapowe podejście pozwala na wyeliminowanie większości substancji, które mogłyby działać w sposób niepożądany.
Co ma wpływ na skuteczność leczenia? Dlaczego każda komórka nowotworowa jest inna?
Nowotwory to bardzo zróżnicowana grupa chorób. W zależności od tkanki, z jakiej pochodzą czy organu, w którym występują, mogą być regulowane przez różne szlaki molekularne. Ponadto, komórki nowotworowe pochodzą z tkanek naszego organizmu, i mimo wielu zasadniczych różnic, pod wieloma względami są one podobne do komórek prawidłowych. Problematyczne jest zatem ich odróżnienie przez np. nasz układ immunologiczny. Zasadnicze znaczenie w leczeniu ma także stadium nowotworu.
Stadium nowotworu
Etap rozwoju nowotworu ocenia się różnymi klasyfikacjami, najczęściej stosowane są klasyfikacja TNM i klasyfikacja oparta o stadia. W przypadku pierwszej, ocenie poddaje się wielkość guza (T – tumour), stopień zajęcia węzłów chłonnych (N – nodes) oraz obecność lub brak przerzutów (M – metastasis). Obecnie częściej stosowanym sposobem oceny rozwoju choroby nowotworowej jest podanie jego stadium (I-IV). Im wyższe stadium, tym bardziej rozwinięty nowotwór, czyli większy guz, więcej węzłów chłonnych zajętych (stadium III) lub zaistnienie przerzutów (stadium IV). Znaczące jest to, iż im później choroba nowotworowa zostanie wykryta, tym trudniejsze jej leczenie i gorsze rokowania dla pacjentów. Dlatego coraz częściej badane i opracowywane są substancje oraz terapie, które będą skuteczne przeciwko nowotworom w późniejszych stadiach (III i IV). Jest to oczywiście niezmiernie trudne i problematyczne, niemniej jednak coraz częściej naukowcy i medycy skupiają swój potencjał naukowy na takich właśnie terapiach.
Podobieństwo z komórkami prawidłowymi
Kolejnym problemem w leczeniu nowotworów jest podobieństwo do komórek prawidłowych. Komórki nowotworowe wywodzą się z komórek prawidłowych, somatycznych lub macierzystych, i niosą ich cechy. A dokładniej, określone antygeny, pozwalające rozpoznawać naszemu organizmowi określone komórki. Przez to nasz układ immunologiczny ma problem zwalczyć nowotwór (który dodatkowo aktywnie się przed tym broni), a obecne terapie nie zawsze są całkowicie selektywne – to znaczy celują głównie, ale nie tylko w komórki nowotworowe. Zarówno rutynowe, jak i nowoczesne terapie niosą ze sobą ryzyko skutków ubocznych, wynikających z uszkodzenia komórek prawidłowych. Z każdą generacją wprowadzanych terapii jednak ryzyko to jest coraz mniejsze – wiedza na temat biologii nowotworów jest coraz większa, a narzędzia coraz doskonalsze.
Przekaźnictwo sygnału w komórkach
Ryc. 1. Schemat przekaźnictwa sygnału w komórce
W wyniku połączenia odpowiedniego ligandu z receptorem (lub aktywacji receptora przez inny bodziec) dochodzi do jego aktywacji. Aktywny receptor powoduje aktywację pierwszego białka, które aktywuje kolejne, które aktywuje kolejne… Ostatecznie dochodzi do powstania aktywnej formy określonego białka, które może indukować jakiś proces – odpowiedź komórki. Może to następować wskutek aktywności samego białka lub też poprzez indukcję przez nie ekspresji genu kodującego inne białko.
Wszystkie procesy zachodzące w komórce są regulowane w określony sposób. Dzięki obecności receptorów na powierzchni, komórki są w stanie odbierać sygnały z zewnątrz i odpowiednio na nie reagować. Wewnątrz komórek również znajdują się receptory czy inne “odbiorniki sygnału”, które, w odpowiedzi na sygnał zewnętrzny czy wewnętrzny, mają za zadanie aktywować odpowiedni szlak sygnałowy. Dzięki szlakom przekazywania sygnału komórka jest w stanie zmieniać swój kształt, przemieszczać się, proliferować, wytwarzać różne substancje czy, po prostu, przeżyć. Brak sygnałów odbieranych przez komórkę prowadzić będzie do jej śmierci, czyli apoptozy. Programowana śmierć komórki (apoptoza) może także nastąpić, gdy w komórce dojdzie do nieodwracalnych zmian. Oczywiście, komórki nowotworowe mają “zablokowane”, “wyciszone” szlaki prowadzące do apoptozy. Z kolei szlaki sygnałowe indukujące proliferację, migrację komórek czy zdolność usuwania cytostatyków są nadmiernie aktywne. Wynika to z określonych mutacji oraz zaburzenia prawidłowego funkcjonowania komórki podczas transformacji nowotworowej.
Ryc. 2. Różnice w odpowiedzi na bodźce komórek prawidłowych i nowotworowych
Nowoczesne terapie przeciwnowotworowe oparte są na blokowaniu szlaków ważnych dla komórek nowotworowych, dzięki czemu dochodzi do ich uwrażliwienia na apoptozę czy leczenie, jak również do zahamowania ich proliferacji czy migracji. Z takim podejściem związane jest jednak kilka mankamentów.
(1) Leki takie działają zwykle na wszystkie komórki. Oczywiście, działanie będzie o wiele silniejsze względem komórek nowotworowych, jednakże komórki prawidłowe też na tym „ucierpią”. Objawia się to skutkami ubocznymi terapii, takimi jak nudności, wymioty, biegunka.
(2) Zwykle zablokowanie jednego szlaku molekularnego przynosi efekt terapeutyczny, często jednak nie jest wystarczające. Takie podejście sprawdza się w kilku nowotworach, jednakże w wielu z nich rozwój nowotworu zależny jest od większej liczby szlaków sygnałowych. Zablokowanie jednego nie jest wystarczające do ograniczenia rozwoju choroby, z kolei zablokowanie wszystkich mogłoby być zbyt dużym obciążeniem dla organizmu pacjenta.
(3) Komórki nowotworowe mogą się uodpornić na działanie takiego leku. Może to następować na drodze różnych mechanizmów, m.in.:
(4) Nie zawsze w danym typie nowotworu komórki są zależne od danego szlaku. Przykładem tutaj może być lek Trastuzumab – hamuje on szlak sygnałowy zależny od receptora HER2 w komórkach raka piersi. Terapia daje bardzo dobre rezultaty, jednakże tylko u około połowy kobiet. U drugiej połowy wzrost i rozwój komórek nowotworowych nie jest zależny od HER2.
Ryc. 3. Mechanizm działania nowoczesnych terapii i mechanizmy oporności na nie komórek nowotworowych
Co w takim razie przyniesie przyszłość?
Dane ograniczenia nowych substancji terapeutycznych są sukcesywnie niwelowane kolejnymi generacjami. Z każdym testem klinicznym czy wprowadzeniem leku na rynek uzyskiwana jest nowa wiedza, która pozwala na ulepszenie danego produktu. Ponadto, coraz więcej wiadomo o biologii komórek nowotworowych. Czy to oznacza, że „lek na raka” jednak kiedyś powstanie? I tak, i nie. Moim zdaniem nigdy nie powstanie lek, który będzie równie skuteczny dla wszystkich pacjentów nowotworowych, względem wszystkich typów nowotworów na dowolnym stadium. Powstają zaś, i powstawać będą, terapie o coraz lepszej skuteczności względem danego typu nowotworu, to znaczy względem np. gruczolakoraka okrężnicy czy niedrobnokomórkowego raka płuca. Ba, obecnie coraz większą popularnością cieszą się tzw. terapie spersonalizowane, czyli odpowiednio przygotowane pod konkretnego pacjenta. U takiej osoby bada się, poprzez jakie szlaki regulowany jest rozwój nowotworu, jakie geny są uszkodzone, i dostosowuje się terapię tylko dla niego.
Odpowiadając na pytanie postawione w tytule: moim zdaniem osławiony „lek na raka” nie powstanie nigdy. Obecnie stosowane terapie będą coraz doskonalsze, może nawet w przyszłości uda nam się całkowicie zwalczyć choroby nowotworowe lub zepchnąć je na margines, jednakże dalej dla każdego pacjenta czy danego typu nowotworowego konieczne będzie zastosowanie odpowiednio „skrojonej” terapii. Ponadto, nadmienić należy, iż najważniejszym aspektem terapii nowotworów jest profilaktyka. Akcje informacyjne i profilaktyczne powinny być dofinansowywane oraz prowadzone jak najczęściej, żeby każdy miał świadomość, czym jest nowotwór, jak można go leczyć i, przede wszystkim, w jaki sposób można mu zapobiegać.
*dr Mateusz Pięt – adiunkt w Katedrze Wirusologii i Immunologii, Instytutu Nauk Biologicznych UMCS. Do jego zainteresowań naukowych należą przede wszystkim mechanizmy regulacji kancerogenezy i przerzutowania komórek nowotworowych oraz metody i narzędzia inżynierii tkankowej. W swojej działalności naukowej zajmuje się poznawaniem szlaków regulacji wzrostu, rozwoju i migracji komórek nowotworowych oraz ingerencją różnych substancji, naturalnych i syntetycznych, w te szlaki. Szczególną uwagę skupia na procesach kluczowych dla migracji komórek raka jelita grubego.
