Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej został powołany do życia w trudnych czasach, w trzy miesiące po wyzwoleniu Lublina spod okupacji hitlerowskiej. W Lublinie zebrała się znaczna grupa profesorów i innych pracowników naukowych, głównie z ośrodka lwowskiego oraz uczeni, którzy przeżyli okupację na Lubelszczyźnie. Niektórzy przedstawiciele nauk humanistycznych podjęli pracę w Katolickim Uniwersytecie Lubelskim. Przedstawiciele dyscyplin przyrodniczych i medycznych rozpoczęli we wrześniu 1944 r. cykl wykładów powszechnych z różnych dziedzin wiedzy, prowadzonych w gmachu Gimnazjum im. Jana Zamoyskiego. Cieszyły się one dużą popularnością. W gronie tych uczonych narodziła się koncepcja utworzenia w Lublinie państwowej szkoły wyższej. Wśród inicjatorów zorganizowania takiej instytucji naukowej prym wiódł prof. Henryk Raabe. 23 października 1944 r. na posiedzeniu Polskiego Komitetu Wyzwolenia Narodowego zdecydowano, że nową placówką naukową będzie Uniwersytet mający za patronkę Marię Curie-Skłodowską (warto wspomnieć, iż rozważano możliwość przyjęcia na patrona Mikołaja Kopernika).
Twórcy Uniwersytetu zdawali sobie sprawę z ogromu trudności, jakie będą musieli pokonać przy jego organizacji, ale jak wtedy mówiono: „Maria Curie-Skłodowska też zaczynała od szopy, dlatego nie należy zrażać się brakiem odpowiednich na razie warunków”. Podkreślano także, iż w następstwie zmiany granic Polska straci wielkie ośrodki akademickie: Wilno i Lwów, dlatego Lublin powinien kontynuować ich działalność naukową.
Powołany do życia Uniwersytet składał się z czterech Wydziałów: Lekarskiego, Rolniczego, Weterynaryjnego i Przyrodniczego. Rektorem został mianowany prof. Henryk Raabe. 25 października odbyło się w Gimnazjum Staszica pierwsze ogólne zebranie pracowników. 1 listopada mianowano pierwszych dziewięciu profesorów. Podstawowe prace organizacyjne trwały dwa miesiące. 9 stycznia 1945 r. uruchomiony został piąty Wydział – Farmaceutyczny, a 14 stycznia 1945 r. w Auli Gimnazjum Staszica zainaugurowano pierwszy rok akademicki. Na studia zgłosiło się 806 studentów, z tego 676 na rok pierwszy. Nauczało ich 42 profesorów i 80 asystentów.
Ofensywa zimowa 1945 r. przyczyniła się do zwolnienia przez wojsko i władze centralne wielu budynków w Lublinie, z których kilka przydzielono Uniwersytetowi. Z pomocą pospieszyły także lubelskie szkoły i szpitale, użyczając swoich lokali. Obok codziennej pracy, toczyły się dyskusje na temat profilu i przyszłości Uczelni. Przeważały głosy wskazujące na potrzebę organizacji Uniwersytetu o pełnym zakresie dziedzin naukowych i kierunków studiów. Wyrazem tej idei było powołanie przy Wydziale Przyrodniczym sekcji filozoficznej, pedagogiczno-psychologicznej i etnograficzno-archeologicznej. Ostateczny kształt organizacyjny krystalizował się więc dosyć długo. Warto dodać, że przez pewien czas Uczelnia działała w różnych budynkach na terenie całego Lublina, co utrudniało organizację zwłaszcza dydaktyki.
Z entuzjazmem środowisko uniwersyteckie przyjęło decyzję Rady Miasta Lublin z 3 kwietnia 1946 r., przekazującą pod przyszłą rozbudowę grunty o powierzchni 17,3 ha jako działkę niepodzielną w zachodniej części miasta. W 1949 r. dodano większe obszarowo grunty sąsiednie, tworząc teren o powierzchni 80 ha, na którym zbudowano miasteczko akademickie. Jego budowa była realizacją wizji prof. Raabego, marzącego o stworzeniu „lubelskiego Oxfordu”.
Przez pierwsze pięć lat Uniwersytet pracował w niezmienionej strukturze organizacyjnej. Kompletowano wówczas aparaturę naukową, gromadzono księgozbiór, organizowano Bibliotekę Uniwersytecką. 10 maja 1946 r. Senat podjął uchwałę o wydawaniu czasopisma „Rocznik Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej”, którego pierwszym redaktorem był prof. Jan Mydlarski. W 1949 r. zmieniono jego nazwę na „Annales Universitatis Mariae Curie-Skłodowska”. Obecnie Uniwersytet publikuje 14 sekcji tego czasopisma.
Decyzje władz centralnych z lat 1948–1949 dotyczące nauki wpłynęły na zmiany organizacyjne. W 1949 r. utworzono Wydział Prawa. W roku 1950 wydzielono z Uczelni Wydziały Lekarski i Farmaceutyczny, które dały początek Akademii Lekarskiej (dzisiaj Uniwersytet Medyczny). Na początku 1952 r. Wydział Matematyczno-Przyrodniczy podzielono na dwa: Matematyki, Fizyki i Chemii oraz Biologii i Nauk o Ziemi. W sierpniu 1952 r. powołano do życia Wydział Humanistyczny, na który przeniesiono sekcje: filozoficzno-pedagogiczną i etnograficzno-archeologiczną, tworząc sekcję historyczną. W 1953 r. uruchomiono studia polonistyczne oraz utworzono Wydział Zootechniczny. Z kolei w 1955 r. wydzielono z Uniwersytetu Wydziały: Rolny, Weterynaryjny i Zootechniczny, z których utworzono Wyższą Szkołę Rolniczą (obecnie Uniwersytet Przyrodniczy).
Stopniowo wzrastała liczba pracowników naukowych i studentów. Powołano do życia nowe kierunki, głównie na Wydziale Humanistycznym. W 1965 r. utworzono Wydział Ekonomiczny, który funkcjonował wówczas jako piąty z kolei.
Lata 60. i 70. przyniosły znaczną rozbudowę miasteczka uniwersyteckiego. Powstały nowe gmachy dla wszystkich Wydziałów, budynek Biblioteki Międzyuczelnianej, domy studenckie, Chatka Żaka i hala sportowa. Przyczyniło się to do rozszerzenia możliwości kształcenia i prowadzenia badań naukowych. Wielkim Budowniczym, inicjatorem i realizatorem tych przedsięwzięć był ówczesny rektor UMCS prof. Grzegorz Leopold Seidler. 23 października 1964 r. na placu nazwanym imieniem Patronki UMCS, pomiędzy gmachami Fizyki, Chemii a Kolegium Humanistycznym odsłonięto pomnik Marii Curie-Skłodowskiej, którego twórcą jest Marian Konieczny. Pomnik został wzniesiony z inicjatywy Senatu Uczelni, a jego odsłonięcie było kulminacyjnym momentem uroczystych obchodów 20-lecia Uniwersytetu, a jednocześnie 30-lecia śmierci Patronki.
W roku srebrnego jubileuszu (1969) Uniwersytet rozszerzył swoją działalność poza Lublin. Punkty konsultacyjne istniały już wcześniej, a wówczas utworzono Filie w Rzeszowie i Białej Podlaskiej. Ta ostatnia szybko zerwała związek z UMCS, wiążąc się z Akademią Wychowania Fizycznego w Warszawie. Filia rzeszowska odeszła dopiero do utworzonego w 2001 r. Uniwersytetu Rzeszowskiego.
W roku 1970, w ramach reformy struktury organizacyjnej szkół wyższych, przeprowadzono reorganizację Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej. W miejsce 77 katedr utworzono 21 instytutów (w tym 2 międzyuczelniane), dzielących się na zakłady organizujące działalność dydaktyczną i naukową.
W 1973 r. z Wydziału Humanistycznego wydzielono sekcję pedagogiczną, która po połączeniu z Wyższym Studium Nauczycielskim przekształciła się w szósty Wydział – Pedagogiki i Psychologii.
Taka struktura Uczelni przetrwała do przełomowego w Polsce roku 1989, który dał początek dużym zmianom w Uniwersytecie. Wydział Matematyki, Fizyki i Chemii został podzielony na Wydział Chemii oraz Wydział Matematyczno-Fizyczny, do którego nazwy dodano w 2001 r. trzeci człon – Informatyczny. W tym też roku z Wydziału Pedagogiki i Psychologii wydzielono Instytut Wychowania Artystycznego. W 1990 r. powstał Wydział Filozofii i Socjologii, natomiast w 1993 r. dotychczasowy Instytut Politologii przekształcono w Wydział. W roku 1997 r. Instytut Wychowania Artystycznego został przekształcony w Wydział Artystyczny. W latach 2000–2001 utworzono Kolegia Licencjackie UMCS w Białej Podlaskiej, Biłgoraju, Radomiu i Kazimierzu Dolnym, które wspomagają realizację zadań dydaktycznych Uniwersytetu poza jego siedzibą oraz prowadzą działalność polegającą na upowszechnianiu nauki i kultury.
Kolejne zmiany w strukturze Uczelni nastąpiły w 2011 r. Wówczas Wydział Biologii i Nauk o Ziemi przekształcono w dwa Wydziały: Biologii i Biotechnologii oraz Nauk o Ziemi i Gospodarki Przestrzennej. W marcu 2012 r., w roku jubileuszu 130-lecia urodzin prof. Henryka Raabego, została odsłonięta na placu przed Rektoratem pod pomnikiem Patronki UMCS ławeczka – rzeźba pierwszego rektora UMCS.
1 października 2014 r. funkcjonowanie rozpoczął Wydział Zamiejscowy UMCS w Puławach, który oferuje kształcenie na takich kierunkach studiów I stopnia jak: chemia techniczna, administracja publiczna, public relations i doradztwo medialne oraz fizjoterapia i agrochemia.
W 2014 r. uroczyście obchodzono jubileusz 70-lecia istnienia Uczelni.
